青蒿素——中国唯一被世界承认的原创新药

随着“青蒿素之母”屠呦呦获得诺贝尔奖项，青蒿素也受到了大众的关注——什么是青蒿素？青蒿素有什么作用？青蒿素又是如何拯救患者？为此，小编带大家一一解答。

什么是青蒿素

青蒿素是从青蒿茎叶中提取出来的一种化学成分，是天然产物。而青蒿在我们平常的生活中很常见，是一年生植物，夏秋天开花，颜色为深绿色。跟艾蒿形状相似。其中，酉阳青蒿是中国青蒿主要种植基地及地理标志。

青蒿素如何被发现

青蒿素最早出现在中国文化大革命和援越抗美战争时期，由于疟疾流行，作士兵纷纷感染疟疾，严重地影响战斗力。数据显示，使用单剂量的甲氟喹就能治愈感染氯喹抗性疟原虫的患者 。然而，由于当时的北越政府缺乏相应的研究机构和科研条件，他们只能转而求助于中国。来自全国各地的科研人员聚集北京就疟疾防治药物和抗药性研究工作召开了一个协作会议，“523项目”计划就此启动。

1969年1月，屠呦呦被任命为北京中药研究所523课题组的组长，领导对传统中医药文献和配方的搜寻与整理。经过多年的研究，在1971年10月进行的鼠疟测试实验中他们发现，这种中性的青蒿提取物 （编号191永久 对鼠疟原虫的抑制率达100%。随后的数月里，相继有不少团队根据屠教授提供的信息，在黄花蒿中提炼出了具有良好的抗鼠疟原虫效果的纯青蒿晶体。而青蒿素也成为了中国唯一被世界承认的原创新药。

青蒿素的作用

青蒿素是从植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物。其对鼠疟原虫红内期超微结构的影响，主要是疟原虫膜系结构的改变，该药首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体，内质网，此外，对核内染色质也有一定的影响。提示青蒿素的作用方式主要是干扰表膜-线粒体的功能。

或许由于青蒿素作用于食物泡膜，从而阻断了营养疟原虫摄取的最早阶段，使疟原虫较快出现氨基酸饥饿，迅速形成自噬泡，并不断排出虫体外，使疟原虫损失大量胞浆而死亡。

青蒿素的合成

青蒿素的合成分为三种——半合成、全合成，以及生物合成。

半合成

Step1：青蒿酸在重氮甲烷/碘甲烷/酸催化下与甲醇发生反应，再在氯化镍的条件下，被硼氢化钠选择性还原得到二氢青蒿酸甲酯；

Step2：二氢青蒿酸甲酯在四氢呋喃或乙醚溶液中用氢化铝锂还原成青蒿醇；

Step3：青蒿醇在甲醇/二氯甲烷/氯仿/四氯化碳溶液中被臭氧氧化后得到过氧化物，抽干后再在二甲苯中用对甲苯磺酸处理得到环状烯醚；

Step4：环状烯醚溶解于溶剂中，在光敏剂玫瑰红/亚甲基蓝/竹红菌素等存在下进行光氧化合生成二氧四环中间体，再用酸处理得到脱羧青蒿素；

Step5：脱羧青蒿素在四氧化钌氧化体系或铬酸类氧化剂的作用下氧化得到青蒿素。

全合成

可由多种路线对青蒿素进行全合成。如Schmil等1983年报道了一条应用关键化合物烯醇醚在低温下的光氧化反应引进过氧基的全合成路线，反应以（-）-2-异薄荷醇为原料，保留原料中的六元环，环上三条侧链烷基化，形成中间体，最后环合成含过氧桥的倍半萜内酯。许杏祥等于1986年报道了青蒿素的化学合成途径，其合成以R-（+）-2香草醛为原料，经十四步合成青蒿素。

生物合成

青蒿素等倍半萜类的生物合成在细胞质中进行，途径属于植物类异戊二烯代谢途径，可分为三大步：由乙酸形成FPP，合成倍半萜，再内酯化形成青蒿素。：FPP→4，11-二烯倍半萜→青蒿酸→二氢青蒿酸→二氧青蒿酸过氧化物→青蒿素。目前在青蒿芽、青蒿毛状根和青蒿发根农杆菌等培养体系中进行的青蒿素合成技术极有可能被应用于工业生产。